De aller fleste jenter med Rett syndrom har små hoder (mikrocefali). Dette betyr at hjernen hos jentene ikke vokser så raskt sammenlignet med jevnaldrende. Hjernen som sådan ser normal ut, det vil si undersøker man hjernen md de metodene som kalles CT eller MR, finner man helt normale forhold med alle strukturene tilstede.

De enkelte hjernecellene har mange utløpere (dendritter og aksoner) og ved hjelp av disse utløperne danner hjernen et nettverk hvor de enkelte hjernecellene bindes sammen. Hos jenter med Rett syndrom ble det i 1990 årene påvist at mange av hjernecellene har et mindre utviklet antall utløpere. Dermed blir antall kontaktpunkter mellom hjernecellene redusert. Disse kontaktpunktene kalles synapser og er helt avgjørende for at hjernen kan fungere tilfredstillende. Gjennom synapsene ledes signaler fra hjernecelle til hjernecelle. Ved Rett syndrom er det altså færre og kortere forgreninger og dermed færre synapser enn normalt i store deler av hjernebarken. Dette betyr at styringen av de forskjellige funksjoner, som hjernen kontrollerer, fungerer dårligere hos jenter med Rett syndrom.

Utviklingen av dette nettverket nervecellene i mellom skjer i de siste uker av svangerskapet samt i det første leveår slik at i dag anser man Rett syndrom for å være en utviklingsforstyrrelse som rammer hjernens utvikling helt i begynnelsen av barnets liv. Man vet i dag at det er genetiske faktorer som regulerer denne utviklingen, men hva den nøyaktige mekanisme er kjenner man fortsatt ikke til.